- 阅读权限
- 0
- UID
- 8809
- 积分
- 1424
- 主题
- 4
- 帖子
- 440
- 精华
- 3
- 经验
- 1424 点
- 金币
- 3489 元
- 注册时间
- 2011-8-9
该用户从未签到 - 帖子
- 440
- 精华
- 3
- 经验
- 1424 点
- 金币
- 3489 元
- 注册时间
- 2011-8-9
|
回复 68# fishking
这是个大问题,我们也正在研究,有一些人士可以大家共享,也希望有更多的人来研究!
脂肪肝形成机制的研究指标
脂肪肝的量化指标是肝内脂肪含量超过湿重的5%、或1/3以上的肝细胞有脂肪变性。脂肪肝发生的直接原因主要表现为:①游离脂肪酸(free fatty acid,游离脂肪酸)运输至肝脏增多,这些脂肪酸可来自食物、高脂血症及脂肪组织动员增加,过高的游离脂肪酸有毒性作用。检测指标:血清高游离脂肪酸↑。②线粒体功能障碍,游离脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化磷酸化及β氧化的量减少,从而转化为三酰甘油酯的量增多。检测指标:解偶联蛋白活性、基因表达活性↑。细胞色素P450 -E1(CYP-E1)表达增强↑。③肝细胞合成三酰甘油酯的能力增强或从糖类转化为三酰甘油酯增多。检测指标:脂肪合成酶活性、基因表达活性↑。④极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)合成或分泌减少、三酰甘油酯转运出肝障碍,结果引起肝细胞三酰甘油酯内合成与分泌之间失去平很。检测指标:载脂蛋白B100(apoprotein100 B,apoB100)活性、基因表达活性↓。其结果是导致肝脏存储的脂肪数量显著增加、肝细胞发生脂肪变性,即以中性脂肪为主的脂质在肝细胞内堆积。
初次打击(First hit)
主要是肝细胞脂肪变性和胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)。
肝细胞脂肪变性(如何形成打击?)是指脂肪在肝细胞中过量聚集,表现为肝脏组织中肝细胞内脂肪滴形成、脂肪滴数量增加、脂肪滴体积增大等,其结果是肝脏脂肪含量增加。肝细胞脂肪变反应了肝细胞内甘油三酯和游离脂肪酸蓄积,脂质及其代谢产物有潜在的肝毒性。肝细胞脂肪过量聚集的直接原因是肝脏脂代谢异常,而引起肝脏脂代谢异常的主要原因血清高游离脂肪酸和高胰岛素血症,血清高游离脂肪酸和高胰岛素血症的形成是脂肪肝形成的关键性环节。
第二次(second hit)打击
第二次(second hit)打击主要是指在肝脏三酰甘油酯积聚、高胰岛素血症的基础上造成①线粒体功能障碍,②诱导氧应激和③脂质过氧化的发生,并引起肝脏活性氧(reactive oxygen species,ROS)和其他过氧自由基数量增加,这些因素再次对肝细胞线粒体形成打击、损伤线粒体,线粒体合成ATP功能衰竭、能量代谢被干扰,抑制线粒体对脂肪酸的氧化代谢,导致肝细胞游离脂肪酸氧化磷酸化和β氧化减少(Reddy JK, Rao MS. Lipid metabolism and liver inflammation. II. Fatty liver disease and fatty acid oxidation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006,290(5):G852-8.);肝细胞合成TG的能力增强或碳水化合物转化为TG增多。
第三次打击因素:①启动细胞因子和炎症介质合成、数量的增加,并依次形成远程打击因素;②对远程器官、组织形成打击作用;③远程器官组织受到损伤打击后,形成打击因素再对肝胰脏形成打击作用。多种恶性循环打击作用,导致肝损伤进一步加重,出现多器官功能障碍。
肝脏的氧应激和脂质过氧化应激反应启动相应细胞适应程序,这些适应程序可以增加细胞对其他应激的反应性,如促进细胞色素P450 -E1(CYP-E1)活性增强、伴肿瘤坏死因子α(tumour necrosisfactor-alpha,TNFα)等炎性细胞因子水平升高等机制,刺激肝脂肪细胞脂联素分泌减少、刺激Kupffer等过度活化(TNF-αmRNA表达增强)分泌TNF-α及其他炎性介质的量增加,直接结果是导致肝细胞积累更多的脂肪、肝细胞发生脂肪变性,脂肪肝形成。因此,肝细胞的氧化应激/脂质过氧化损伤是对肝脏进行二次打击的主要表现形式和原因。
根据上述关于脂肪形成的论述,在脂肪肝形成并进一步发展过程中,在肝脏发生的重要事件包括:①肝脂代谢异常和肝细胞脂肪性变(第一次打击);②以线粒体为中心,能量代谢受到严重影响;肝细胞脂肪性变促进氧化应激和脂质过氧化(第二次打击);③脂质过氧化、内毒素等多种因子诱导Kuffer细胞等产生多种细胞因子,进一步扩大对肝细胞的损伤(第三次打击);④多重打击诱发肝脏炎症损伤,出现脂肪性肝炎阶段;⑤多种因素诱导肝形状细胞等变异,肝细胞间质过度增生,发生肝纤维化;⑥出现赶硬化、肝功能衰竭。需要特别注意是是,在每个发展阶段诱发因素、途径、机制、关键点、评价指标等关键性问题,以及具体的关键因子。 |
-
总评分: 金币 + 16
查看全部评分
|